Человеческий организм — это не только набор органов и систем, но и сложная самонастраивающаяся машина, работающая по расписанию. Это расписание формируют циркадные ритмы — внутренние 24-часовые биологические циклы, регулирующие сон, бодрствование, обмен веществ, гормональную активность и работу мозга. Эти ритмы задаются сложной сетью генов и белков, синхронизированных с суточным циклом света и темноты.
Однако с возрастом, при хроническом недосыпании или заболевании, циркадные ритмы сбиваются. Это не просто нарушает сон — последствия могут быть гораздо серьёзнее. Новое исследование показало, что одна из таких «разладившихся» систем может быть связана с болезнью Альцгеймера, ведущей причиной деменции во всём мире.
Один из ключевых белков, регулирующих циркадные ритмы, — REV-ERB. Он действует как «молекулярный выключатель», подавляя активность определённых генов в течение суток. Учёные начали подозревать, что вмешательство в этот механизм может не просто улучшить сон, но и повлиять на процессы, связанные с нейродегенерацией.
Болезнь Альцгеймера: что именно идёт не так
Болезнь Альцгеймера — это сложный и до конца не изученный процесс разрушения мозга. На ранних стадиях в медиальной височной доле — области, связанной с памятью — начинают накапливаться вредоносные белки: амилоид и тау. Они образуют бляшки и клубки, мешающие нейронам общаться между собой и, в конечном итоге, приводят к их гибели.
Всё это сопровождается уменьшением объёма мозга, потерей памяти, когнитивным снижением и нарушением повседневной активности. Несмотря на десятилетия исследований, эффективного способа остановить этот процесс до сих пор не существует. Однако теперь внимание учёных привлекла одна новая, ранее недооценённая цель — внутренняя временная система мозга.
Как выяснилось, более половины из 82 генов, ассоциированных с риском развития Альцгеймера, регулируются именно циркадными ритмами. Это дало основание предположить, что сбой биологических часов может быть не следствием болезни, а её причиной или катализатором.
Революция в лаборатории: как удаление одного белка повлияло на мозг
Чтобы проверить эту гипотезу, учёные провели серию опытов на лабораторных мышах. Они вмешались в работу белка REV-ERB, чтобы посмотреть, как это повлияет на состояние мозга.
В одной группе животных исследователи полностью отключили REV-ERB. В другой — только в астроцитах, особых клетках, поддерживающих работу нейронов. Результат оказался неожиданным: при подавлении REV-ERB в мозге повысился уровень NAD+ — кофермента, известного своей способностью поддерживать здоровое старение и энергетический баланс клеток.
Уровень NAD+ связывается с улучшением работы митохондрий — энергетических станций клеток. Но ещё важнее то, что повышение NAD+ у этих мышей защитило их мозг от разрушительного действия тау-белка, участвующего в формировании нейрофибриллярных клубков. Это одно из ключевых патологических изменений при болезни Альцгеймера.
Фактически, блокировка одного белка нарушила патологическую цепочку. Это даёт основания полагать, что воздействие на REV-ERB может стать основой для новой терапевтической стратегии — возможно, даже более эффективной, чем методы, нацеленные на удаление уже накопившегося амилоида.
Цикличность симптомов и ритмические сбои в мозге
Одно из загадочных проявлений болезни Альцгеймера — это цикличность симптомов. Пациенты могут дремать днём, а ночью чувствовать прилив энергии. Поведение и когнитивные функции тоже подвержены колебаниям, которые не объясняются обычным прогрессированием заболевания.
Чтобы понять, почему так происходит, команда исследователей под руководством доктора Эрика Мусика провела ещё одно исследование. Они проанализировали активность генов у мышей с накопленным амилоидом — тем самым моделируя раннюю стадию болезни.
Результаты были тревожными. Сотни белков, работающих по ритмическому расписанию, потеряли синхронность. Их активность стала нерегулярной, неустойчивой. Причём эти изменения были куда сильнее, чем при нормальном старении. Некоторые гены начинали «запаздывать», другие — работать вне графика. Это вызывало сбои в критически важных процессах, таких как очистка мозга от токсичных веществ.
Один из наиболее ярких примеров — микроглия. Эти клетки играют роль «санитаров» мозга, удаляя амилоид и другие отходы. Однако если их гены работают неправильно, то и очищение замедляется. Это приводит к ещё большему накоплению токсинов и усилению воспаления.
Новые ритмы, старые проблемы: как амилоид меняет генетический график
Помимо сбоя существующих ритмов, накопление амилоида запускает формирование новых — патологических — биологических циклов. В исследовании, опубликованном в Nature Neuroscience, было обнаружено, что некоторые гены, ранее работавшие стабильно и вне ритмических колебаний, начали демонстрировать цикличность под воздействием амилоида.
Этот эффект особенно ярко выражен в генах, отвечающих за воспалительные процессы. А воспаление мозга — это не просто дискомфорт. Оно тесно связано с нейровоспалением, ухудшением памяти и нарушением когнитивных функций.
Создаётся замкнутый круг: амилоид нарушает ритмы → нарушенные ритмы мешают очищению мозга → накапливается больше амилоида → усиливается воспаление → ухудшается работа мозга. Такое порочное взаимодействие может объяснять, почему болезнь Альцгеймера развивается с такой устойчивостью к лечению.
Что это значит для медицины будущего
Все эти открытия заставляют взглянуть на болезнь Альцгеймера под новым углом. Вместо того чтобы бороться с последствиями, возможно, стоит вмешаться в самые ранние стадии, когда сбиваются только ритмы, но ещё не разрушены клетки.
Подавление REV-ERB с помощью лекарств — потенциально один из самых перспективных путей. Этот белок выполняет ключевую регуляторную роль и может стать мишенью для нового класса препаратов. Некоторые соединения уже находятся в стадии изучения и демонстрируют многообещающие результаты на животных моделях.
Но до клинической практики ещё далеко. Необходимо понять, насколько безопасно длительное подавление REV-ERB, какова его эффективность у людей, и как избежать побочных эффектов. Также предстоит найти способ точно «перенастраивать» внутренние часы, не нарушая работу других систем организма.
По словам доктора Мусика, «главная задача — научиться управлять часами организма». Возможно, именно это умение и станет основой лечения болезней старения в будущем.
Заключение
Открытие связи между циркадными ритмами и болезнью Альцгеймера — это не просто научный интерес. Это новая парадигма в понимании нейродегенерации. Вместо того чтобы раз за разом бороться с симптомами, учёные стремятся добраться до самого механизма сбоя.
Циркадные белки, особенно REV-ERB, выступают в роли дирижёров, задающих ритм тысячам клеточных процессов. И если этот дирижёр сбивается с темпа, весь оркестр мозга начинает играть фальшиво.
Теперь стоит задача — научиться задавать правильный темп, возвращая мозгу его утраченный ритм. И если это удастся, то будущее лечения болезни Альцгеймера может оказаться совсем не таким безнадёжным, как казалось прежде.
